缓释及控释注射剂研究进展

缓释及控释注射剂的研究近20多年来取得了显着的进展，不少品种已应用于临床。其显着优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带来的精神上的烦恼和肉体上的疼痛。随着制剂新工艺、新技术的发展，缓释及控释注射剂的研制除采用溶液剂等传统剂型外，近年来更出现了凝胶、微囊、微球及脂质体注射剂。下面对其研究进展做一简介：

溶液型注射剂

由于药物从油性储库分配入组织液中是一个缓慢的过程，故油溶液的延效作用显着，在缓释注射剂中得到广泛应用。如氟哌啶醇，其水溶液肌注后10～20分钟血药浓度达峰值，半衰期（T1/2）为21小时。而氟哌啶醇癸酸酯的油溶液肌注后4～11天达峰值，T1/2为21天，故可每4周注射1次，用于精神分裂症的维持治疗。长效油溶液注射剂氟奋乃静癸酸酯、复方己酸羟孕酮等已为我国药典收载；近年新上市的尚有氯哌噻吨癸酸酯及氟哌噻吨癸酸酯等。

混悬型注射剂

研制缓释混悬型注射剂的关键是减少药物在混悬介质中的溶解度，降低药物的溶出速度。目前研究中主要采取以下途径：一是改变药物的部分化学结构。据报道，氨苯砜虽对麻风杆菌有较强的抑制作用，但须长期每日服药。将其酰化成双乙酰氨苯砜制成油混悬剂，一次肌注225毫克/1.5毫升后，84天的血药水平均达到最低抑菌浓度15～20微克/毫升，故仅需每隔60～75天肌注1次。二是将药物与高分子化合物结合使之生成难溶性盐。如将加压素与鞣酸生成鞣酸加压素后制成油混悬剂，一次肌注1毫升，可维持抗利尿作用10天。三是控制药物晶粒大小。如将胰岛素与氯化锌作用生成结晶胰岛素锌，选取10～40微米的晶粒制成特慢胰岛素锌混悬液，皮下注射后作用可维持30小时，每日仅需注射1次。

凝胶型注射剂

近年来采用生物降解聚合物聚乳酸（PLA）、乳酸－羟基乙酸共聚物（PLGA）等和某些两亲溶剂相溶解，药物与这些聚合物溶液混溶后制成凝胶注射剂，国外有诸多研究报道。Dunm等应用PLA制备盐酸多西环素缓释注射凝胶，用于牙周袋内注射。由于PLA遇组织中的水性液体立即凝结成固体骨架，并黏附于牙周袋中，药物可通过骨架缓慢释放作用于牙周袋内的细菌。张蜀等报道，在选定聚合物型号、聚合物浓度和溶剂等因素，采用正交试验筛选盐酸多西环素缓释注射凝胶的最优处方后认为，以N－甲基－2－吡咯烷酮为溶剂，PLGA7∶3浓度为10％制备的凝胶，可确保药物缓释时间长达7天。

微囊型注射剂

由于将药物包成微囊后具有延缓药物释放、延长药物疗效的作用，故将其应用于注射给药的研究一直受到人们的重视。陆彬等以甲地孕酮与戊酸雌二醇为囊心物，以复凝法包囊，制成复方甲地孕酮微囊注射剂。经与未微囊化的复方甲地孕酮混悬剂作动物肌内残留率的对比研究表明，微囊注射液在家兔肌内残留一半所需时间为11.4天，而未微囊化混悬剂仅为5.6天。微囊注射剂经临床使用434例，5351周期，1个月注射1支，有效率达99.12％，已成为重要的女性长效避孕药。

微球型注射剂

近20多年来，各国学者纷纷将微球应用于多肽、蛋白质类给药系统的研究，并已取得可喜的成果。在多肽缓释注射剂中，首推黄体生成素释放激素（LHRH）类似物微球的研究最为成功。1986年由法国Ipson公司开发上市的曲普瑞林PL鄄GA微球，肌内注射可维持疗效28天以上。由日本武田制药公司开发于1989年上市的亮丙瑞林微球，供皮下注射，缓释时间为1个月。经114例前列腺癌患者的治疗观察，有效率达71.1％。瞿文等研制的缓释丙氨瑞林微球给大鼠皮下注射后，首日释药15.1％，后以平均每日2.3％的速度释药5周。此外，Syntex公司开发的那法瑞林微球注射剂也已进入Ⅱ期临床。

将疫苗包裹在可生物降解的聚合物中，一次注射后抗原在体内可连续释放数周甚至数月，由此产生的持续抗体水平甚至可相当于多次注射的脉冲式给药，这种剂型称一次性注射疫苗。破伤风类毒素微球是首个被世界卫生组织（WHO）批准的一次性注射疫苗。其速释部分发生在微球注射后的突释效应期内，第二释放相发生在注射后3～11周。目前正在研究中的一次性注射疫苗有葡萄球菌肠毒素微球、白喉类毒素微球等。

此外，有报道避孕药炔诺酮乳酸微球经动物实验及临床试验表明，一次肌注后有效期可达3～6个月。还有人研制了含甾体抗炎药的白蛋白微球，将其注射于雄兔膝关节腔内，与单用药物混悬剂比较，泼尼松龙血药水平可延续8日，去炎松可延续15日。

脂质体注射剂

脂质体除具有靶向性外，另一个特点是缓释性。据报道，按6毫克/千克剂量静注阿霉素和阿霉素脂质体后，在体内的消除半衰期前者为17.3小时，后者却达69.3小时。Assil等将盐酸阿糖胞苷和盐酸阿糖胞苷脂质体作结膜下注射，发现其组织半衰期分别为0.2小时和52.5小时。前者经8小时后剩余量不到1％，而后者经72小时后药物还剩余30％。有人将干扰素γ、白介素I、肿瘤坏死因子等包于脂质体中，静注后表明也能达到缓释的效果。经各国学者努力，目前已有阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体等陆续上市。随着对脂质体研究的不断深入，毋庸置疑将会开发出更多具有缓释、控释作用的脂质体注射剂应用于临床。