聚焦PEG化蛋白药物

蛋白质（含多肽）类药物主要包括酶、细胞因子等一些具有特殊功能的蛋白质。其疗效不仅取决于蛋白特定的化学结构，而且还取决于其特定的空间结构，因此可以通过基因工程或化学修饰等手段部分或全部解决此类药物的缺陷。

聚乙二醇（PEG）是最常用的一种修饰剂，其毒性小、无抗原性、具有良好的两亲性，且生物兼容性已获FDA认可。当蛋白类经PEG修饰后，修饰剂的许多优良性质也会随之移植到修饰蛋白中去。PEG修饰的蛋白类（亦称蛋白的PEG化）包括PEG与蛋白质与多肽类药物的物理结合物和化学修饰物，可大大改善蛋白类药物的一些性质。此类药物PEG化后的改变包括：增加溶解度；免疫原性降低或消除；被水解酶降解的可能性减小；被肾脏清除的速率降低；药物体内分布和动力学参数的改变；稳定性的提高；增加蛋白药物的治疗指数，扩大临床应用等。

蛋白质类药物的PEG化一直是药学领域研究的热点之一。经过30多年的研究探索，PEG修饰现已成功应用于蛋白药物，国外多家公司研制的PEG－天冬酰胺酶、PEG－腺苷脱氨酶和PEG－干扰素α等近十个药物已经批准应用于临床。

下面介绍几种PEG化的蛋白药物及其应用。

PEG化干扰素

α－干扰素是治疗慢性丙型肝炎(CHC)的核心药物。尽管采用连续用药48周，每周3次，一次3MIUα－2b干扰素的方案，其持续抗HCV效果仍很差，仅为13％～19％。采用分子量为40ku的树状PEG修饰α－2b干扰素。使其在体内维持峰浓度的时间提高了七倍，清除率下降了10％，分布容积下降了25％，由此，治疗CHC的给药方案可改为一周1次。由于PEG化干扰素α独特的药动学特点和安全性，在治疗CHC的多项大型临床研究中显示出比普通干扰素α更好的疗效。目前，PEG干扰素α联合利巴韦林已被证明是治疗CHC的最佳疗法。

PEG化肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α(TNF－α)具有较强的生物活性，对多种肿瘤细胞有细胞毒作用。然而，由于TNF－α体内半衰期较短，需要频繁和高剂量地用药以获得理想的抗肿瘤效果。但是，TNF－α还有较严重的副作用，例如，组织发炎和损伤、抑制胃的排空等。经PEG修饰的TNF－α能提高抗蛋白酶解作用，在体内8小时后仍可保持70％左右的活性；PEG5000TNF－α（每只鼠1500IU）与普通TNF－α（每只鼠3000IU）相比具有相同的疗效。

PEG化L－天冬酰胺酶

在国外L－天冬酰胺酶（L－ASP）早就用于急性淋巴性白血病和淋巴肉瘤的治疗。但L－ASP有各种毒副作用，如肝损害、胰腺炎、中枢神经损伤、降低凝血因子的合成。此外，L－ASP在治疗过程中约20％～30％的患者会发生致命的过敏反应。同时，L－ASP在体内半衰期仅有20小时，患者必须每天服用。以上不利因素，极大地限制了L－ASP在临床上的应用。PEG－L－ASP适用于对天然L－ASP过敏的成人急性淋巴细胞性白血病和黑色素瘤的治疗。PEG－L－ASP在被FDA批准用于治疗恶性淋巴瘤的Ⅰ期临床试验研究表明，与未PEG化的L－ASP相比，PEG－L－ASP的免疫原性降低了；曾对L－ASP会产生过敏反应的患者在使用PEG－L－ASP过程中未发生过敏反应；同时，PEG－L－ASP体内半衰期达到两周，临床使用剂量从10000～25000IU/m2降低到500～8000IU/m2。

PEG化白介素－2

白介素－2（IL－2）是一种淋巴细胞活素，具有数种免疫调节功能。它能促进T淋巴细胞增殖，并激活淋巴因子激活的杀伤细胞（LAKcell），是目前免疫疗法中重要的细胞因子,可以作为肿瘤和感染性疾病的药物。在血浆中有少量被糖基化的IL－2，现在由于生物技术的迅猛发展使得IL－2大量生产已成为可能。可是通过大肠杆菌来源表达的人源化重组IL－2未被糖基化，其水溶性非常有限。因而临床治疗方案必须采用长周期、高剂量静脉注射，结果导致患者体内产生抗IL－2抗体，极大地降低了疗效。采取PEG化方法对rhIL－2进行了化学修饰后，PEG－rhIL－2不仅改善了水溶性，缩短了临床治疗周期，减少了用药剂量，而且使其免疫原性降低至0.1％～1％，从而使患者体内产生抗体的几率变小。