透视白血病免疫治疗

今年4月，卫生部发布了我国白血病流行病学的统计数据：我国白血病患病率约为3～4人/10万人，小儿的恶性肿瘤中以白血病的发病率最高。我国小于10岁小儿白血病的发病率为2.28人/10万人，我国每年新增白血病患者两万人。

近年来，在白血病的治疗中，免疫治疗发挥着越来越重要的作用，免疫疗法逐渐成熟，白血病疫苗、免疫佐剂的临床应用研究取得一系列新进展。日前，记者就有关问题采访了北京大学人民医院血液科白血病治疗专家童春容教授。

单克隆抗体治疗进入高潮

童春容介绍，近年来，白血病免疫治疗显示，人源化单抗应用后中和抗体产生减少、疗效增加，使单抗的研究与临床应用进入高潮。单纯的抗体主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖的细胞毒性（CDC）杀伤靶细胞。单抗尚可与细胞的受体结合激活信号传导途径，导致细胞凋亡；或封闭细胞生长存活必需的细胞因子受体，导致细胞死亡。单抗与同位素或毒素结合后使后者定位于靶细胞，将其杀伤。

过继性免疫细胞治疗优点多

过继性免疫细胞治疗是指将自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的白血病细胞。这种治疗对细胞免疫功能低下的患者，如大剂量化疗、放疗后、骨髓移植后、病毒感染损伤细胞免疫数量及功能的患者，尤其是白血病患者更为适合。

童春容介绍，同其它的各种免疫治疗方法相比，过继性免疫效应细胞治疗具有一些优点。首先，免疫细胞在体外处理，可绕过体内免疫障碍的种种机制，从而选择性地操作抗白血病免疫反应。如新鲜分离的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)往往缺乏抗肿瘤效应，而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用或逆转其抗原特异性耐受。其次，免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂在体内大量应用带来的严重毒副作用。

目前临床治疗白血病的过继性免疫细胞治疗主要有供者淋巴细胞输注（DLI）等。童春容指出，DLI是指异基因造血干细胞移植(allo-SCT)后再输入同一SCT供者的外周血淋巴细胞。她认为，DLI是防治allo-SCT后白血病复发的最成功方法，尤其是治疗allo-SCT后复发的慢性髓性白血病，效果是最好的：分子生物学复发者在DLI治疗后几乎完全缓解，细胞遗传学复发者约有90%可达完全细胞遗传学缓解，慢性期CML（CML-CP）者完全细胞遗传学缓解率达50%~90%。但是她指出，DLI对于加速期或急变期慢性髓性白血病的缓解率仅20%左右，且不持久。在目前医学研究中，如何降低DLI的并发症，提高免疫细胞的抗白血病效应是热门研究课题。

疫苗发展前景看好

童春容介绍说，白血病疫苗可通过给患者体内导入白血病抗原来激发其体内的特异性抗白血病免疫反应。早期的白血病疫苗是将白血病细胞经放射线照射或其它方式灭活后回输给患者，或将白血病细胞溶解物与卡介苗等免疫佐剂联合应用。随着免疫学、分子生物学等的进步，多种白血病疫苗受到广泛的研究，包括多肽疫苗、核酸疫苗、全蛋白疫苗、白血病细胞溶解物疫苗、抗独特性抗体疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、修饰的白血病细胞疫苗、抗原递呈细胞（APC）疫苗等。

她表示，目前白血病细胞疫苗前景看好。自体或异体来源的肿瘤细胞灭活后联合卡介苗（BCG）、干扰素（IFN）或粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等佐剂，可延长患者的生存期。但由于白血病细胞不是功能完整的APC，因此很多研究通过增强白血病细胞的第1、2信号系统，使之成为功能完整的APC，称为修饰后的白血病细胞疫苗。如将共刺激分子（如B7分子）基因、MHC分子基因、一些细胞因子基因如肿瘤坏死因子-琢（TNF-琢）、IFN-g、GM-CSF、白介素-12（IL-12）、IL-2等转移入自体或一定HLA位点的异基因白血病细胞，使其成为功能完备的APC，以直接向T细胞递呈其内部的白血病抗原。

她又介绍说，目前的I期临床试验显示，CD154转染的白血病细胞疫苗可诱导抗白血病细胞免疫反应，尚可增加Fas诱导细胞凋亡的敏感性，从而直接诱导白血病细胞凋亡，而其Ⅱ期临床试验正在进行中。

免疫佐剂增强疫苗作用

童春容告诉记者，Coly's毒素（多种细菌毒素混合物）是最早采用的非特异免疫刺激剂。20世纪70年代，非特异免疫刺激剂的研究和应用进入高峰期，一系列的免疫刺激剂进入临床，如卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（C.parvum）、细胞壁骨架（CWS）、内毒素、磷酸脂多糖(LPS)、海藻糖、胸腺肽、OK432、左旋咪唑等，但是有些疗效不太肯定。

她介绍说，目前的非特异免疫刺激剂，如KLH(keyhole limpet hemoanin)、不完全福氏佐剂、分枝杆菌疫苗(SRL172)、Montanide ISA-51、QS-21，含CpG-ODN的非甲基化的细菌回文DNA序列、脂质多糖（LPS）、热灭活的布鲁氏杆菌流产胎(eat-killed Brucell aabortus，HKBA)、牛痘病毒、鸟痘病毒等，主要以佐剂的形式与疫苗等方法联合应用，以增加疫苗的疗效。

童春容介绍说，目前研究显示免疫佐剂可通过以下几方面增强疫苗的作用：模仿炎症或细胞死亡信号吸引APC到达抗原注射部位，促进APC摄取抗原，诱导APC成熟以增加抗原的递呈，刺激T细胞，增加CTL的激活和扩增。

她指出，近年研究还发现，反应停或其类似物Actimid、Remimid(CC-5013)，除了有抑制血管内皮生长因子的作用外，还有多种免疫调节作用，包括抗TNF-α及诱导CTL增殖的作用，故被用于治疗多种恶性肿瘤性疾病。

一些细胞因子有调节免疫细胞的激活、增殖与功能的作用，已经进入了临床试验，如IL-2、IFN、GM-CSF、IL-4、IL-6、IL-12、TNF-α等。GM-CSF主要以升白细胞作用为临床主要用途。一些细胞因子如IFN、IL-2、GM-CSF等还可作为佐剂联合疫苗以增加疫苗的效果。