病因治疗、阻断肝星状细胞激活、促进纤维蛋白降解——抗肝纤维化治疗三大策略

近年来，由于对肝纤维化的研究不断深入，已经认识到肝纤维化是一个可恢复的过程。虽然目前的抗纤维化治疗还不能使纤维化肝脏完全恢复正常，但是静止的轻度肝纤维化并不影响患者的寿命。抗纤维化治疗后可以改善预后，但是，在疾病进展过程中，何时进行抗纤维化治疗最恰当尚无定论，目前已有较多的临床研究和实验研究对此进行了探讨。根据其发病机制，抗肝纤维化治疗大致可以分为三个范畴：首先，去除肝损害的病因是重要的治疗步骤之一，如乙型及丙型肝炎的抗病毒治疗等；其次为阻断肝脏星状细胞激活，并促进其凋亡；再次为促进纤维蛋白降解。

病因治疗：防治病毒性肝炎是控制和预防肝硬化的重要手段。应用核苷类抗乙肝病毒药物治疗慢性乙型肝炎可以迅速降低病毒载量，减轻肝组织纤维化程度。对失代偿期肝硬化患者应用这类药物治疗后，可以使病情长期稳定好转，甚至可以不必进行肝移植；联合应用干扰素及利巴韦林治疗丙型肝炎获得病毒学缓解常伴肝纤维化程度减轻，长期应用干扰素治疗后，肝硬化患者甚至可发生肝纤维化的缓解；对有门静脉高压的患者，联合应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗可使门静脉压力明显降低。所以有人认为干扰素除有抗病毒作用外，还有直接抗肝纤维化作用，抑制肝脏星状细胞的活化及增殖：肾素血管紧张素系统（ROS）不仅可以增加血管张力，可引起高血压病，而且可以激活肝脏星状细胞，促进纤维化。一项应用血管紧张素转换酶抑制剂洛沙坦治疗酒精性肝硬化7例，其中4例肝纤维化减轻，对丙型肝炎肝纤维化治疗也获得类似效果。由于本药为治疗高血压药物，不良反应较小，可能前景较好。

一些抗氧化剂可以抑制肝脏星状细胞活化，如维生素E在实验室证明对四氯化碳所致肝损害有疗效，但在临床用于患者治疗时未能证明效果。

改变一些细胞因子的活性对治疗肝纤维化有重要意义，如转化生长因子可激活肝脏星状细胞，促进合成肝脏细胞外基质蛋白，所以目前应用改变其受体性质，或用可溶性受体阻止其和肝脏星状细胞结合，可防止实验性肝硬化。但转化生长因子具有抗癌作用，长期阻断可能有不良反应。

己酮可可碱磷酸酯酶抑制剂为治疗微循环障碍的药物，也可抑制肝脏星状细胞增生，它还有抗氧化作用，但是否有抗肝纤维化作用有待进一步研究。盐酸阿米洛利是一种Na+/H+离子泵抑制剂，可防止心脏纤维化，最近证明对实验性肝纤维化有效。雷帕霉素为一种免疫抑制剂，可以抑制肝脏星状细胞，在动物实验性肝纤维化用小剂量雷帕霉素可以呈现显著抗纤维化作用，值得进行临床试验。

促进纤维蛋白降解：转化生长因子拮抗剂可下调胶原纤维和分泌组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）活性而增强组织胶原酶活性，可以降解基质蛋白质。应用TIMP-1抗体治疗大鼠四氯化碳实验性肝硬化，发现可减少纤维沉积，促使肌纤维母细胞凋亡，如能应用siRNA抑制TIMPs活性，可能会有一定前景，但迄今鲜见类似报道。有人应用腺病毒载体进行动物基因治疗也可见纤维组织吸收，但应用腺病毒载体的安全性不理想，进行临床试验还有一定困难。

由于肝纤维化形成是多种因素综合的结果，抗纤维化治疗宜应用综合治疗，对乙型及丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗为首选，乙型肝炎不论代偿或失代偿性肝硬化，应用核酸类似物治疗均有较好效果。对于抗纤维化治疗的应用，目前认为也可以考虑应用抑制活化肝脏星状细胞活性的药物和促进纤维蛋白降解的药物合用，但必须认真做好设计。